プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤

专利摘要:
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼのアンタゴニストであり、この酵素の阻害が有益である疾患、例えば貧血の治療に有用である、式（Ｉ）：で示されるある種の４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド誘導体を提供する。
公开号:JP2011507894A
申请号:JP2010539849
申请日:2008-12-19
公开日:2011-03-10
发明作者:ジアン・ジン；ディミタル・ベ・ゴチェフ；ワン・ヨンフイ
申请人:グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ；
IPC主号:C07D401-04

专利说明:

[0001] 本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、そして貧血が一例である、この酵素の阻害から利益を得る疾患を治療するのに使用するある特定の４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド誘導体に関する。]
背景技術

[0002] 貧血は、血液中の酸素レベルの低下をもたらす赤血球の減少または異常がある場合に起こる。貧血は、癌患者、特に化学療法を受けている患者において多くの場合起こる。貧血は、高齢者、腎疾患を有する患者、さらに慢性疾患と関連した様々な状態においてよく見られる。]
[0003] 貧血の原因は、赤血球新生（赤血球の成熟）の阻害をもたらすエリスロポエチン（Ｅｐｏ）生成の減少であることが多い。Ｅｐｏ生成は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）を調節するプロリルヒドロキシラーゼの阻害により増加させることができる。]
[0004] エリスロポエチン（Ｅｐｏ）生成を増加するための１つの戦略は、ＨＩＦの転写活性を安定させ、そうすることによって増加させることである。ＨＩＦ−αサブユニット（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、およびＨＩＦ−３α）は、プロリルヒドロキシラーゼによるプロリン残基の水酸化の結果として通常酸素条件下でプロテオソームにより急速に分解される（ＥＧＬＮ１、２、３）。プロリンの水酸化は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの成分であるフォンヒッペルリンドウ（ｖｏｎ ＨｉｐｐｅｌＬｉｎｄａｕ）（ＶＨＬ）タンパク質との相互作用を可能にする。これによりＨＩＦ−αのユビキチン化が起こり、引き続いて分解が起こる。低酸素条件下では、プロリルヒドロキシラーゼの阻害活性が抑制されるため、ＨＩＦ−αサブユニットは安定し、Ｅｐｏを含むＨＩＦ応答遺伝子が転写される。このように、プロリルヒドロキシラーゼの阻害によってＨＩＦ−αレベルの増加がもたらされ、そしてＥｐｏ生成の増加がもたらされる。]
発明が解決しようとする課題

[0005] 本発明の化合物は、これらのヒドロキシラーゼを阻害するための手段を提供し、Ｅｐｏ生成を増加させ、それによって貧血を治療する。虚血、卒中、および細胞保護作用もまた、これらの化合物を投与することによって治療することができる。]
課題を解決するための手段

[0006] 第１の目的において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物：



［式中：
Ｒ１は、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリール、９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環または非置換または置換４〜８員のヘテロシクロアルキル環であり；各々、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し；ここに、該環の炭素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ａは、結合、ＣＲ７Ｒ８またはＮＲ６であり；
Ｒ２は、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−ヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ１０アルキル−Ｒ９であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成し；
Ｒ９は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、あるいは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここに、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。]
[0007] 本発明の第２の態様において、例えば貧血（ａｍｅｎｉａ）の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。この治療的なアプローチの一例は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによってエリスロポエチン（Ｅｐｏ）の生成を増加させることによりもたらされる、貧血を治療するための方法によるものであり、その方法は、式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする患者に、Ｅｐｏの生成を増加させるのに十分な量で、単独でまたは医薬上許容される賦形剤と混ぜて投与することを含む。]
[0008] 本発明の第３の態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物と、医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤の１種以上を含む医薬組成物が提供される。]
[0009] 第４の態様において、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって治療することができる、貧血などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害によって介在される障害の処置に用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。]
[0010] 誤解を避けるために、特に断りのない限り、用語「置換された」とは、１つ以上の定義された基によって置換されたということを意味する。基が多数の代替基から選択され得る場合には、それらの選択基は同じであっても異なっていてもよい。]
[0011] 用語「独立に」とは、考えられる多数の置換基から２つ以上の置換基が選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。]
[0012] 「有効量」とは、例えば、研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」とは、そのような量を受けていない対応する被験体と比べて、疾患、障害、または副作用の改善された処置、治癒、予防、または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内において正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も含む。]
[0013] 本明細書において用語「アルキル」とは、指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指し、従って、例えば、本明細書において、用語「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」とは、それぞれ、少なくとも１個〜最大１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。本発明において有用なかかる分枝鎖または直鎖アルキル基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、ならびに最後の５つの直鎖アルカンの分岐類似体が含まれる。]
[0014] 用語「アルケニル」（または「アルケニレン」）が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子と少なくとも１つ〜最大５つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が挙げられる。]
[0015] 用語「アルキニル」（または「アルキニレン」）が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子と少なくとも１つ〜最大５つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。]
[0016] 「シクロアルキル」が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子を含む非芳香族飽和環状炭化水素環を指す。従って、例えば、用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明において有用な例示的な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。]
[0017] 用語「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」とは、指定数の炭素原子と最大３つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式炭素環式環（ｃａｒｂｏｘｙｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を指す。「シクロアルケニル」としては、一例としてシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。]
[0018] 「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合には、その用語は、飽和した指定数の環原子を含有するかあるいは１以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｓおよび／またはＮから選択される１つ以上のヘテロ原子置換体を含有する非芳香族複素環式環を意味する。かかる環は、１以上の他の「複素環式」環またはシクロアルキル環と所望により縮合されていてもよい。「複素環式」部分の例としては、限定されるものではないが、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。]
[0019] 「アリール」とは、６個〜１４個の炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも１つの芳香環を有する、所望により置換されている単環式および多炭素環式（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）未縮合または縮合基を指す。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどである。]
[0020] 「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環がヒュッケル則に従い、指定数の環原子を有し、該環がＮ、Ｏ、および／またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、所望により置換されている芳香族単環式環または多炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリルおよびインダゾリルが挙げられる。]
[0021] アリールまたはヘテロアリール上の置換基は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されうる。]
[0022] 用語「所望により」とは、続いて記載される事象が起こっても起こらなくてもよいということを意味し、起こる場合も起こらない場合も含む。]
[0023] 用語「溶媒和物」とは、溶質と溶媒により形成される様々な化学量論の複合体を指す。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性に干渉しないものとする。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は医薬上許容される溶媒である。好適な医薬上許容される溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。]
[0024] 本明細書において、用語「医薬上許容される塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保有し、最小限の望ましくない毒性効果を示す塩を指す。これらの医薬上許容される塩は、対象化合物の最終的な単離および精製中に、または精製された化合物をその遊離酸もしくは遊離塩基形態で、それぞれ好適な塩基もしくは酸と独立して反応させることによりｉｎｓｉｔｕで製造され得る。]
[0025] ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、酸性官能基、すなわち、塩を形成するのに十分なほど酸性であるものを含有してよい。代表的な塩としては、医薬上許容される金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩など）；医薬上許容される金属カチオン（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛など）の炭素塩および重炭素塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む医薬上許容される有機第１級、第２級、および第３級アミン（メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなど）が挙げられる。]
[0026] ある特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性官能基を含有してよく、そのため、好適な酸を用いた処理により医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が挙げられる。代表的な医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩（ｐ−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｃｌａｔｅ）、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ−２−ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）が挙げられる。]
[0027] 特に興味ある化合物は：
Ｒ１が、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリール、９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環または非置換または置換４〜８員のヘテロシクロアルキル環であり；各々、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し；ここに、該環の炭素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ａが、結合、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ２が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロサイクリル、ヒドロカルビル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル−Ｒ９であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成し；
Ｒ９が、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここに、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、上記と同意義である、
化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。]
[0028] さらに興味ある化合物は：
Ｒ１が、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリール、９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環であり；各々、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し；ここに、該環の炭素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ａが、結合、またはＣＨ２であり；
Ｒ２が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ８シクロアルキル−ヘテロサイクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル−Ｒ９であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成し；
Ｒ９が、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるか、あるいは、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、ここに、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、上記と同意義である、
化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。]
[0029] さらに興味ある化合物は：
Ｒ１が、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリール、９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環であり；各々、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し；ここに、該環の炭素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ａが、結合、またはＣＨ２であり；
Ｒ２が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成する、
化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。]
[0030] 本明細書の特定の化合物を以下の実施例に例示する。]
[0031] 式（Ｉ）で示される化合物の製造方法はまた、本発明の範囲内に含まれる（調製に関する節に説明する方法を参照）。式（Ｉ）で示される化合物は、結晶または非結晶形態として調製することができ、結晶である場合、溶媒和物、例えば水和物であってもよい。この発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）、ならびに、種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を範囲内に含む。]
[0032] 本明細書に記載される化合物のいくつかは、１個以上のキラル原子を含有していてよく、あるいは２つの鏡像異性体として存在することができる。以下に主張される化合物には、鏡像異性体の混合物だけでなく精製鏡像異性体または鏡像異性体富化混合物も含まれる。また、式（Ｉ）によって表され、または以下に主張される化合物の個々の異性体、ならびにその任意の完全または部分的平衡混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が反転した異性体との混合物として主張される化合物の個々の異性体も包含する。また、主張される化合物の任意の互変異性体および互変異性体の混合物も、本明細書において上記に開示されるかまたは本明細書において以下に主張されるように、式（Ｉ）で示される化合物の範囲内に含まれることも理解される。]
[0033] 異なる異性体が存在する場合、従来の方法によりそれらを互いに分離または分割してよく、あるいは従来の合成方法によるかまたは立体特異的もしくは不斉合成により任意の特定の異性体を得てよい。]
[0034] 治療法に用いるために、式（Ｉ）で示される化合物、ならびに塩、溶媒和物などを純調製物として、すなわち、追加担体なしで投与することも可能であるが、担体または希釈剤とともに製造された有効成分を与えることがより通常の実施である。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物などと、１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）で示される化合物および塩、溶媒和物などは上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と混合可能であり、かつその受容者に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物、または塩、溶媒和物などを、１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬製剤の製造方法も提供される。]
[0035] 最終的な脱保護段階の前に作製し得る式（Ｉ）で示される化合物のある特定の保護誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有していなくてもよく、ある特定の場合において、経口的にまたは非経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を生成するものであってよいことは当業者には理解されるであろう。よって、かかる誘導体は「プロドラッグ」としても記載し得る。さらに、本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとしても作用し得る。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に好適なプロドラッグの例は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｎｕｍｂｅｒ ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒによる“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ １（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（出典明示により本明細書の一部とする）において記載されているように、「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に公知のある特定の部分を、本発明の化合物内に適当な官能基が存在する場合には、かかる官能基上に配置してよいことは当業者にはさらに理解されるであろう。本発明の化合物に好ましいプロドラッグには、エステル、炭素エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタール：が含まれる。]
[0036] 医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形で与えてよい。かかる単位は、治療する状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形で与えてよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書において上記に列挙される１日用量もしくは低水準用量、またはその適当な部分用量の有効成分を含有するものである。さらに、かかる医薬組成物は、製薬学分野で周知の方法のいすれかにより製造し得る。]
[0037] 医薬組成物は、任意の適当な経路による、例えば経口（口内もしくは舌下を含む）経路、直腸経路、鼻腔経路、局所（口内、舌下もしくは経皮を含む）経路、膣経路または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）経路による投与に適合させ得る。かかる組成物は、製薬学分野で公知の任意の方法により、例えば式（Ｉ）で示される化合物を担体または賦形剤と結び付けることにより製造し得る。]
[0038] 経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食性フォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンのような個別単位として与えてよい。]
[0039] カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成形ゼラチンシースに充填することより作製される。充填操作の前に、流動促進剤および滑沢剤（コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなど）を粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取されたときの薬剤のアベイラビリティーを改善するために、崩壊剤または可溶化剤（寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなど）も添加することができる。]
[0040] さらに、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム（アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、錠剤にプレスすることによって製剤される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤と、さらに所望により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アリギネート（ａｌｉｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）と混合することにより製造される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって錠剤成形ダイにより顆粒化することができる。次に、滑沢化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせ、顆粒化工程またはスラッギング工程を受けることなく錠剤に直接圧縮することができる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明保護コーティングを提供することができる。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに色素を加えることができる。]
[0041] 液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口流体は、一定量が所定量の式（Ｉ）で示される化合物を含有するように投与量単位形態で製造することができる。シロップ剤は、適当に香味付けした水溶液に化合物を溶解させることにより製造することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体を使用することにより製造される。懸濁剤は、非毒性媒体中に化合物を分散させることにより製剤することができる。可溶化剤および乳化剤（エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、防腐剤、香味添加剤（ペパーミント油など）、あるいは天然甘味剤またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などを添加することもできる。]
[0042] 必要に応じて、経口投与のため投与量単位の医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。放出を遅延または持続させるために、例えば微粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたは包理することにより、製剤を製造することもできる。]
[0043] 直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として与えてよい。]
[0044] 膣投与に適した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として与えてよい。]
[0045] 非経口投与に適した医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。医薬組成物は、単回投与用または複数回投与用容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルに入れて与えてよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射水の添加だけを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥した）状態で保存してよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から製造され得る。]
[0046] 医薬組成物には、上記で特記した成分の他に、該当する製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣用される他の薬剤を含めてよく、例えば経口投与に好適な製剤には香味剤を含めてよいことは理解されるべきである。]
[0047] 本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、対象とする受容者の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多数の因子に依存し、最終的には、薬物治療の担当医の自由裁量により行われるであろう。しかしながら、貧血を治療するための式（Ｉ）で示される化合物の有効量は、一般的には、１日当たり受容者の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲内、より一般的には１日当たり体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの範囲内であろう。従って、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであろう。この量は、１日１回用量でまたはより一般的には合計１日用量が同じになるように１日何回か（例えば２回、３回、４回、５回または６回）の低水準用量で与えてよい。塩もしくは溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）で示される化合物自体の有効量に対する比率として決定してよい。上記に言及した他の状態の治療についても同様の量が適切であろうと予想される。]
[0048] 化学的背景：
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により作製してよい。先に定義した変数はいずれも、特に断りのない限り、引き続き先に定義した意味を有する。例示的な一般的合成方法は以下のとおりであり、製造される本発明の特定の化合物を実施例に示す。]
[0049] 一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載されているように、有機合成の分野で公知の方法により製造してよい。以下に記載のスキーム全体において、必要に応じて化学の一般的原理に従って、感受性基または反応性基に対して保護基が使用されることは十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、化合物の合成の便宜な段階で、当業者には容易に理解できる方法を用いて除去される。方法の選択ならびにそれらを実施する際の反応条件および順番は、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物の製造に矛盾しないものとする。当業者ならば、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物に立体中心が存在するどうかは分かるであろう。従って、本発明には、考えられる両方の立体異性体が含まれ、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体も含まれる。化合物が単一の鏡像異性体であることが望まれる場合、立体特異的合成によりまたは最終生成物もしくは任意の便宜な中間体を分割することによりそれを得てよい。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって行ってよい。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）参照。]
[0050] 本明細書に記載される化合物は、市販の出発材料から作製してよくまたは公知の有機プロセス、無機プロセスおよび／もしくは酵素プロセスを用いて合成してよい。]
[0051] 以下の略語を以下の頁において用いる：]
[0052] 製造方法の説明
スキーム
本発明は、化合物の合成に関するスキーム１、２および３の方法を含む：]
[0053] ジメチル２−アミノ−１，４−ベンゼンジカルボキシレートまたは適当な置換ジメチル ２−アミノ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート１を、チオホスゲンと、飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨＣｌ３中、室温で反応させて、イソチオシアネート２を得る。種々のアミンまたはアニリン、例えば適当な置換アミノピリジン、アミノピリミジンおよびアミノチアゾールを、適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、加熱してまたは室温でイソチオシアネート２に加えて、アミンまたはアニリンの反応に応じて、環化４−オキソ−２−チオキソキナゾリンカルボキシレートまたは未環化チオウレアまたはそれらの混合物を得る。適当な塩基、例えばＮａＯＨを加え、４−オキソ−２−チオキソキナゾリンカルボキシレートを加水分解して、対応する酸３を得る。存在する場合、未環化チオウレアは、容易に環化することができ、同じ塩基の存在下で同条件で加水分解して、酸３を得る。ある特定に場合において、アミンまたはアニリンの求核性に応じて、ＮａＨをチオウレアの環化を促進するために用い、ＤＩＥＡを環化を促進するために用いる。酸３と種々のアミンまたはアニリン、例えば適当な置換ベンジルアミンを、カップリング剤、例えばＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはＰＳ−ＤＣＣおよび塩基、例えばＤＩＥＡおよびＤＭＡＰの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＣＭ／ＤＭＦ中、室温でアミド化して、所望の式（Ｉ）で示される化合物を得る。]
[0054] ]
[0055] ３−アミノ−４−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸または適当な置換３−アミノ−４−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸５を、アミン４、例えば適当な置換ベンジルアミンと、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵ、および塩基、例えばＤＩＥＡの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中室温で反応させて、アミド６を得る。アミド６をチオホスゲンと、飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨＣｌ３中室温で反応させて、イソチオシアネート７を得る。イソチオシアネート７を、種々のアミンまたはアニリン、例えば置換アミノピリジン、アミノピリジンおよびアミノチアゾールと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ中、加熱してまたは室温で反応させて、所望の式（Ｉ）で示される化合物を得る。ある場合において、用いるアミンが十分に反応性でない場合、適当な塩基が環化を促進し、または迅速にするために必要である。本願で用いられる塩基は、限定するものではないが、ＮａＨ、ＮａＯＨ、およびＤＩＥＡが挙げられる。]
[0056] ]
[0057] 種々のアミンまたはアニリン４、例えば適当な置換ベンジルアミンを、還元剤としてＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを用いる、ＮＭＰ中ＨＯＡｃの存在下で還元アミノ化反応により、ＤＭＨＢ樹脂に充填する。ＤＭＨＢ樹脂−結合アミンまたはアニリン８を、３−アミノ−４−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸または適当な置換３−アミノ−４−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸５と、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵ、および塩基、例えばＤＩＥＡの存在下、適当な溶媒、例えば室温中ＤＭＦで反応させて、樹脂−結合アミド９を得る、アミド９を、チオホスゲンと、飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨＣｌ３と室温で反応させて、樹脂−結合イソチオシアネート１０を得る。イソチオシアネート１０を、種々のアミンまたはアニリン、例えば適当な置換アミノピリジン、アミノピリミジンおよびアミノチアゾールと、適当溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ中、加熱によりまたは室温で反応させて、樹脂−結合生成物１１を得、ＤＣＥ中ＴＦＡを用いて樹脂から開裂させて、所望の式（ＩＩ）で示される化合物を得る。ある場合において、用いるアミンが十分に反応性でない場合、適当な塩基が環化を促進し、または迅速にするために必要である。本願で用いられる塩基は、限定するものではないが、ＮａＨ、ＮａＯＨ、およびＤＩＥＡが挙げられる。]
[0058] 実施例
以下の実施例は、単に本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。]
[0059] 実施例１



Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0060] １ａ）ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート
市販のジメチル ２−アミノ−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（４１．８４ｇ、０．２０ｍｏｌ、１当量）の飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）およびクロロホルム（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、チオホスゲン（２０．５ｍＬ、０．２４ｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加え、混合物を室温にて２．５時間撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ジメチル ２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレートを固体として得（１ａ、５０．３ｇ、１００％）、これを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ＋１＝２５２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．０１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．００（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）]
[0061] １ｂ）メチル３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキシレート
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．２３６ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）および市販の３，５−ジクロロ−２−アミノピリジン（０．８８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、週末の間静置した。得られた固体を回収し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＹＭＣ７５×３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、３２０ｍｇのメチル ３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキシレート（１ｂ）を９０％純度（収率１７％）で得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３８２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．６１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）]
[0062] １ｃ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
メチル３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキシレート（１ｂ、２２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（９３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、４当量）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波で、１４０℃に５分間加熱した。メタノールを除去し、残った混合物を水で希釈し、ついで、１Ｎ塩酸でｐＨ６−７に調節した。生成物をＤＣＭ／メタノール（１０／１）で抽出できなかったので、水相を除去し、ついで、減圧下で乾燥して、塩化ナトリウムを含有する３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６８]
[0063] ３−クロロベンジルアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、粗３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（上記の粗生成物の半分の量、０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を、室温にて１時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を、中性条件下、ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラム）（１０分で１５−７５％勾配）で精製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４９１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．６０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．５１５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）]
[0064] 実施例２



Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0065] ２ａ）メチル３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキシレート
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．１４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１当量）および３，５−ジメトキシ−２−アミノピリジン（０．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却した混合物水で希釈した。得られた固体を濾過により回収し、ＤＣＭ／ヘキサン混合物でトリチュレートして、１．３６ｇ（８０％）の標題生成物（２ａ）を黄褐色固体として得た。生成物をさらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３７４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）]
[0066] ２ｂ）３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
メチル３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキシレート（２ａ、１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（４６４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、４当量）のメタノール（１２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波で、１４０℃に５分間加熱した。メタノールを除去し、残った混合物を水で希釈し、ついで、１Ｎ塩酸でｐＨ６−７に調節した。得られた微粉末を濾過により回収し、水で洗浄して、６０６ｍｇの所望の生成物（２ｂ）を、減圧オーブン下３０℃で一晩乾燥した後得た。生成物の一部を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出して、さらに３２０ｍｇの所望の生成物を得た。合した生成物をさらに精製することなく用いた。収率：９２６ｍｇ、８９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１３．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）]
[0067] ２ｃ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２ｂ、３０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＡＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（１２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０１当量）、ＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、３．７当量）、およびＴＢＴＵ（３１３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．１７当量）を順に加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し（混合物はゆっくりと曇った）、ついで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させた。生成物の溶解度が小さくフラッシュクロマトグラフィーで精製できなかった。回収した物質を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１０分で２０−７０％勾配）で精製した。収率：１９４ｍｇ、５４％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．２９（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）]
[0068] 実施例３



Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0069] ３−（３，５−ジメトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２ｂ、３０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＡＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（１３２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０８当量）、ＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、３．７当量）、およびＴＢＴＵ（３１３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．１７当量）を順に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し（混合物はゆっくりと曇った）、ついで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させた。生成物の溶解度が小さくフラッシュクロマトグラフィーで精製できなかった。回収した物質を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１０分中２０〜７０％勾配）で精製した。収率：１０１ｍｇ、２９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．２９（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）]
[0070] 実施例４



Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0071] ４ａ）３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−４，６−ジメトキシピリミジン（６３６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。さらにＤＭＦ（３ｍＬまで）を加えて、２時間以内に透明溶液を得た。反応物をさらに２時間撹拌し、ついで、５０℃で週末の間加熱した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６−７に酸性化し、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄した。生成物（４ａ）をさらに精製することなく用いた。収率：６２６ｍｇ、４１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．４４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（３，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）]
[0072] ４ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（４２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（２０−７５％勾配）で精製した。収率：６０ｍｇ、４１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．４４（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）]
[0073] 実施例５



Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0074] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（４２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（２０−７５％勾配）で精製した。収率：５９ｍｇ、４０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．４３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５-７．３４（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）]
[0075] 実施例６



Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0076] ６ａ）３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−５，６−ジメトキシピリミジン（６３６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。２０分後、さらにＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、透明な溶液を得、反応物を室温でさらに２時間撹拌し、ついで、５０℃で１０時間撹拌した（３時間の加熱の後、固体を静置すると沈殿が生じた）。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃でさらに１時間撹拌した。冷却した混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６−７に酸性化し、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄した。生成物をさらに精製することなく用いた。収率：１．１ｇ、７５％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．４０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）]
[0077] ６ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：１０９ｍｇ、４５％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４-７．２８（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）]
[0078] 実施例７



Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0079] ３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：１４１ｍｇ、５８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）]
[0080] 実施例８



Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0081] ８ａ）３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（４５１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６−７に酸性化し、粗酸を中性条件下ＨＰＬＣ（１０−５０％勾配）で精製した。収率：７２２ｍｇ、５６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３１６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．２６（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）]
[0082] ８ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（８ａ、８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を、マイクロ波を照射して、１５０℃で３分間加熱し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１０−５５％勾配）で精製した。収率：６ｍｇ、３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，６Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）]
[0083] 実施例９



Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0084] ３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（８ａ、８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を、マイクロ波を照射して、１５０℃で３分間加熱し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１０−５５％勾配）で精製した。収率：２４ｍｇ、２２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．３９（ｔ，Ｊ＝６．０６１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）]
[0085] 実施例１０



Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0086] １０ａ）３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、５，６−ジメトキシ−２−ピリジンアミン（６３２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を、６Ｎ塩酸でｐＨ６−７に酸性化し、得られた固体を濾過により回収した。収率：１．４５ｇ、９８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３５６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９７（ｍ，２Ｈ）１３．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）]
[0087] １０ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１０ａ、１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下ＨＰＬＣ（２０−７０％勾配）で精製した。収率：１０１ｍｇ、４２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．４３（ｍ，４Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．４１（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．２３（ｓ，１Ｈ）]
[0088] 実施例１１



Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0089] ３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１０ａ、１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下ＨＰＬＣ（２０−７０％勾配）で精製した。収率：１６３ｍｇ、６７％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４４（ｍ，４Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．２３（ｓ，１Ｈ）]
[0090] 実施例１２



Ｎ−［３−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0091] １２ａ）４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−アミノメチルピリジン（４３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物室温で１時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。冷却した混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６−７に酸性化し、得られた固体を濾過により回収した。収率：１．００５ｇ、８０；％ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３１４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ δｐｐｍ５．７６（ｓ，２Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．０７，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）１３．２４（ｓ，１Ｈ）１３．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）]
[0092] １２ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１２ａ、１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：４３ｍｇ、２０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）５．７６（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．４３（ｍ，５Ｈ）７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）９．３９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．２３（ｓ，１Ｈ）]
[0093] 実施例１３



Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0094] ４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１２ａ、１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：５０ｍｇ、２３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．７６（ｓ，２Ｈ）７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４４（ｍ，４Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）９．３８（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．２２（ｓ，１Ｈ）]
[0095] 実施例１４



Ｎ−［３−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0096] １４ａ）４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−ピリミジン（３８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、５０℃で一晩加熱した。１０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。さらに１０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で週末の間撹拌した。さらに１０％水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加え、混合物を室温にてさらに３時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、室温で一晩撹拌した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、減圧オーブン中５０℃で２時間乾燥した。固体に１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。残った固体を濾過により回収して、所望の純粋な生成物を得た。収率：３２７ｍｇ、２７％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３０１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）１３．４６（ｓ，１Ｈ）１３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）]
[0097] １４ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１４ａ、１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：２５ｍｇ、１２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．２９−７．４３（ｍ，４Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）９．４４（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１３．４６（ｓ，１Ｈ）]
[0098] 実施例１５



Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0099] ４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１４ａ、１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：１１６ｍｇ、５５％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）９．４３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１３．４６（ｓ，１Ｈ）]
[0100] 実施例１６



Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［５−メトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0101] １６ａ）３−［５−メトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、５−メトキシ−２−ピリミジンアミン（４８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した（進行中に固体が沈殿した）。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え（混合物は透明になった）、室温で４時間撹拌し、ついで、５０℃２時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳでモニターした）。冷却した混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、室温で一晩撹拌した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、減圧オーブン中５０℃で２時間乾燥して、５３３ｍｇの生成物を得た。濾液を濃縮し、ついで、水に懸濁した。残った固体を回収し、乾燥して、さらに６２２ｍｇの生成物を得た。両方の固体を合し、そのＬＣ／ＭＳは＞９５％純度を示し、一方で、そのＮＭＲは、約５０％純度を示した（所望の生成物および出発アミノピリミジンの約１：１比の混合物）。この物質をさらに精製することなく用いた。収率：１．１５５ｇ、８７％（不純物が約４５％と考えられる）；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３３１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０１（ｓ，３Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｓ，２Ｈ）１３．４２（ｂｒ．ｓ．，１１Ｈ）１３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）]
[0102] １６ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−［５−メトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［５−メトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１６ａ、１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：８８ｍｇ、３８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０１（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．２９−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｓ，２Ｈ）９．４３（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．４１（ｓ，１Ｈ）]
[0103] 実施例１７



Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−［５−メトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0104] ３−［５−メトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１６ａ、１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：１１６ｍｇ、５１％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０１（ｓ，３Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３３−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｓ，２Ｈ）９．４２（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．４１（ｓ，１Ｈ）]
[0105] 実施例１８



Ｎ−［３−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0106] １８ａ）４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−ヒドラジノピリジン（４３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）および混合物室温で１時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、室温で一晩撹拌した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、減圧オーブン中５０℃で２時間乾燥した。収率：７８１ｍｇ、６２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３１５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．７７（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３-７．９９（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．５１（ｓ，１Ｈ）１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）]
[0107] １８ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１８ａ、１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下ＨＰＬＣ（１５−５５％勾配）で精製して、生成物をそのＴＦＡ塩として得た。収率：７０ｍｇ、２５％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２９−７．４４（ｍ，４Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，２Ｈ）８．０４-８．１１（ｍ，２Ｈ）９．４２（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）]
[0108] 実施例１９



Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0109] ４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（１８ａ、１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下ＨＰＬＣ（１５−５５％勾配）で精製して、生成物をそのＴＦＡ塩として得た。収率：８２ｍｇ、３０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３４-７．４５（ｍ，４Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，２Ｈ）８．０４-８．１１（ｍ，２Ｈ）９．４１（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）]
[0110] 実施例２０



Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0111] ２０ａ）４−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、１−（１，３−チアゾール−２−イル）メチルアミン（５４７ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）および混合物室温で１時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、室温で一晩撹拌した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、減圧オーブン中５０℃で２時間乾燥した。収率：１．２２ｇ、９６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．９５（ｓ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）１３．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）]
[0112] ２０ｂ）Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
４−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２０ａ、１２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（５３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、生成物を沈殿させた。固体を濾過により回収し、ついで、メタノール中に懸濁して、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（０．２５ｍＬ、２当量）を加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、得られた固体を回収し、エタノールで洗浄した。メタノール中に再懸濁し、１時間静置した。残った固体を回収し、メタノールで１回以上洗浄して、６８ｍｇの純粋な生成物をそのＨＣｌ塩として得た。収率：６１ｍｇ、３８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４４３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）７．３３−７．４４（ｍ，４Ｈ）７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．３９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．３２（ｓ，１Ｈ）]
[0113] 実施例２１



Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0114] ２１ａ）４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、４−ピリミジンアミン（３８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）および混合物室温で１時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、室温で一晩撹拌した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、減圧オーブン中５０℃で２時間乾燥した。収率：２７８ｍｇ、２３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３０１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）１３．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）]
[0115] ２１ｂ）Ｎ−［４−クロロベンジル］−４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２１ａ、１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−６５％勾配）で精製した。収率：３５ｍｇ、１８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３４−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．７６-７．８３（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）９．４２（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）]
[0116] 実施例２２



Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0117] ２２ａ）３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−４−ピリジノール（４４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）および混合物を一晩室温で撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物室温で１時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、室温で５時間撹拌した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、減圧オーブン中４０℃で一晩乾燥した。収率：６１７ｍｇ、４９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３１６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｍ，１Ｈ）１１．０５（ｂｒ．ｓ．，０．７Ｈ）１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．５８（ｂｒ．ｓ．，０．６Ｈ）]
[0118] ２２ｂ）Ｎ−［３−クロロベンジル］−３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２２ａ、１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロベンジルアミン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１０−５５％勾配）で精製した。収率：５５ｍｇ、３６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ）７．２９-７．４３（ｍ，４Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）９．４１（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．２３（ｓ，１Ｈ）]
[0119] 実施例２３



Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0120] ３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２２ａ、１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１０−５５％勾配）で精製した。収率：６７ｍｇ、４４％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４３９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．８７−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４６（ｍ，４Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．２６（ｓ，１Ｈ）]
[0121] 実施例２４



Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−（２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0122] ２４ａ）４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸
ジメチル２−イソチオシアナト−１，４−ベンゼンジカルボキシレート（１ａ、１．００５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−ピリジン（３７６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。１０％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６に酸性化し、水で希釈した。得られた固体を冷却し、水で洗浄し、乾燥した。収率：８３０ｍｇ、７０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９７−８．０４（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）１３．３０（ｓ，１Ｈ）１３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）]
[0123] ２４ｂ）Ｎ−［４−クロロベンジル］−３−（２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−（２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（２４ａ、７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．当量）、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酸性条件下、ＨＰＬＣ（２５−５５％勾配）で精製した。収率：５４ｍｇ、５０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４２３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．００（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．２９（ｓ，１Ｈ）]
[0124] 実施例２５



３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0125] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（メチルスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（３０−６０％勾配）で加えた。収率：５８ｍｇ、５０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５２８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．２０（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）４．６０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，３Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．５３（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）]
[0126] 実施例２６



Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0127] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（アミノスルホニル）ベンジルアミン（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（２８−５８％勾配）で精製した。収率：４９ｍｇ、４２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５２９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８９（ｓ，６Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｓ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７７-７．８５（ｍ，３Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．４９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．４３（ｓ，１Ｈ）]
[0128] 実施例２７



３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−［４−（メチルアミノスルホニル）ベンジル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0129] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（メチルアミノスルホニル）ベンジルアミン（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（３０−６０％勾配）で精製した。収率：４８ｍｇ、４０％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５４３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｑ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．５０（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）]
[0130] 実施例２８



３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−［４−（モルホリニルスルホニル）ベンジル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0131] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（モルホリニルスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（３５−６５％勾配）で精製した。収率：８２ｍｇ、６２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５９９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８１-２．８８（ｍ，４Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）３．５９-３．６６（ｍ，４Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．６０-７．６５（ｍ，２Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．５２（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．４５（ｓ，１Ｈ）]
[0132] 実施例２９



Ｎ−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0133] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（アセチルアミノ）ベンジルアミン（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（２８−５８％勾配）で精製した。収率：４３ｍｇ、３８％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５０７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０３（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．３４（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）９．９４（ｓ，１Ｈ）１３．４３（ｓ，１Ｈ）]
[0134] 実施例３０



３−｛［（｛３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸]
[0135] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、２００ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．２１２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。溶液を３０分間室温で撹拌した。この溶液に、メチル３−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、一晩室温で撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物酢酸エチルに溶解し、ブラインで３回洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．５０ｍＬ）を撹拌しながら加え、反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、ｐＨ３−４に６Ｎ塩酸で酸性化した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：３９ｍｇ、１４％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４９３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８９（ｓ，６Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．４８（ｔ，Ｊ＝５．８１，１Ｈ）１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）]
[0136] 実施例３１



４−｛［（｛３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸]
[0137] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、２００ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．２１２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。溶液を３０分間室温で撹拌した。この溶液に、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで３回洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．５０ｍＬ）を撹拌しながら加え、反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、ｐＨ３−４に６Ｍ塩酸で酸性化した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：１２ｍｇ、４％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４９３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８９（ｓ，６Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０−７．９７（ｍ，３Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．４８（ｔ，Ｊ＝５．８１，１Ｈ）１２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）]
[0138] 実施例３２



３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0139] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１−（２−チエニル）メチルアミン（３２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥＤＣ（５４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、ついで、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：２０ｍｇ、１６％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ：３．９５（ｓ，６Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，３．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．４１，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）]
[0140] 実施例３３



３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0141] ＰＳ−ＤＣＣ（３６０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、３当量）の１：１ＤＣＭおよびＤＭＦ溶媒混合物（５ｍＬ）中の撹拌混合物の溶液に、３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついで、１−（４−ピリジニル）メチルアミン（２０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ＰＳ−ＤＣＣビーズを濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した（１０分で５％−３５％勾配）。収率：１５．６ｍｇ、１９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ：３．９６（ｓ，６Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）]
[0142] 実施例３４



３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0143] ＰＳ−ＤＣＣ（５００ｍｇ、０．．９２６ｍｍｏｌ、５当量）の１：１ＤＣＭおよびＤＭＦ溶媒混合物（７ｍＬ）中の撹拌混合物の溶液に、３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ついで、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．５当量）および３−（４−モルホリニル）−１−プロパンアミン（２７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を順に加えた。混合物を３時間撹拌した後、ＰＳ−ＤＣＣビーズを濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した（１０分中５％−３５％勾配）。収率：１２．４ｍｇ、１３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４８７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ：２．０４−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．３８，３．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，１．８９Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）]
[0144] 実施例３５



３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0145] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１，１−ジメチルエチル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（６０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥＤＣ（５４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、ついで、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗物質を減圧下で一晩乾燥した。ついで、粗生成物を溶解し、１：１ＤＣＭおよびＴＦＡ混合物（５ｍＬ）中で１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中粗生成物を酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：１１ｍｇ、９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１２．８２，３．１９Ｈｚ，２Ｈ）２．８８−３．０９（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．９５（ｓ，６Ｈ）４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）]
[0146] 実施例３６



３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0147] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。溶液を３０分間室温で撹拌し、ついで、メタノール中アンモニア（７Ｎ、０．０４ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の粗生成物を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：３９ｍｇ、３９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３６０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８８（ｓ，６Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）]
[0148] 実施例３７



３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−｛［３−（ジメチルアミノ）−フェニル］メチル｝−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0149] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。溶液を３０分間室温で撹拌し、ついで、３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の粗物質を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：７２ｍｇ、５３％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４９３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９５（ｓ，６Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）６．７５−６．９５（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．３６（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）１３．４３（ｓ，１Ｈ）]
[0150] 実施例３８



３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0151] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。溶液を室温にて３０分間撹拌し、ついで、Ｎ−メチルメチルアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。ついで、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中粗生成物を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：３４ｍｇ、３２％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３８８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９０（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，４Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）６．４５（ｓ，０Ｈ）７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）１３．３６（ｓ，１Ｈ）]
[0152] 実施例３９



３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0153] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。溶液を室温にて３０分間撹拌し、ついで、テトラヒドロフラン中メチルアミン（２Ｍ、０．１３９ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中粗生成物を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：４０ｍｇ、３９％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３７４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）３．８８（ｓ，６Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝４．２９，１Ｈ）１３．４３（ｓ，１Ｈ）]
[0154] 実施例４０



３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0155] ３−［４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（４ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．２当量）．溶液を室温にて３０分間撹拌し、ついで、１−メチル−４−ピペリジンアミン（３２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中粗生成物を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：７２ｍｇ、５７％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝４５７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６８−１．８５（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，３Ｈ）３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，６Ｈ）３．９５−４．１２（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）９．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．４１（ｓ，０Ｈ）]
[0156] 実施例４１



Ｎ−［３−ベンゾイルフェニル］−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0157] ３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。溶液を室温にて３０分間撹拌し、ついで、３−アミノベンゾフェノン（５５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の粗生成物を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：計算していない；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９２（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１０．８６（ｓ，１Ｈ）１３．４４（ｓ，１Ｈ）]
[0158] 実施例４２



Ｎ−［４−ベンゾイルフェニル］−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0159] ３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。溶液を室温にて３０分間撹拌し、ついで、４−アミノベンゾフェノン（５５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の粗生成物を、酸性条件下、ＨＰＬＣで精製した。収率：計算していない；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）１３．４５（ｓ，１Ｈ）]
[0160] 実施例４３



Ｎ−［４−ベンゾイルベンジル］−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0161] ４３ａ）１−（４−ベンゾイルベンジル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
文献記載の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７９），１６１）に従って調製した。１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンゾイル）臭化ベンジル（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ１当量）、１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびヨウ化ナトリウム（０．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）の４０ｍＬのエタノール中混合物を加えた。溶液を一晩撹拌し、固体を濾過し、冷エタノールで２回洗浄して、１．２２ｇの白色固体（１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３３７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．８７（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｄｄ，６Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ）]
[0162] ４３ｂ）４−ベンゾイルベンジルアミン
文献記載の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７９），１６１）に従って調製した。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（４−ベンゾイルベンジル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（４３ａ、１ｇ、２．９ｍｍｏｌ１当量）、および１２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）の３０ｍＬのエタノール中溶液を加えた。溶液を８０℃で２時間加熱し、ついで、蒸発し、水で希釈し、ｐＨ１２に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−４０％勾配）で精製した。収率＝０．３２ｇ（４２％）；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝２１２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ：８．８８（ｄ，２Ｈ），８．８０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）]
[0163] ４３ｃ）Ｎ−（４−ベンゾイルベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド
３−［５，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボン酸（６ａ、６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、４−ベンゾイルベンジルアミン（４３ｂ、３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、ついで、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−４０％勾配）で精製した。収率：１６ｍｇ、１７％；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５５４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）]
[0164] 実施例４４



Ｎ−（３−ベンゾイルベンジル）−３−［４，５−ジメトキシ−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド]
[0165] ４４ａ）１−（３−ベンゾイルベンジル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
文献記載の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７９），１６１）に従って調製した。１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ベンゾイル臭化ベンジル（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ１当量）、１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびヨウ化ナトリウム（０．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）の４０ｍＬのエタノール中溶液を加えた。溶液を一晩撹拌し、固体を濾過し、冷エタノールで２回抽出して、１．２２ｇの白色固体（１００％）を得た；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝３３７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．８７（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｄｄ，６Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ）]
[0166] ４４ｂ）３−（アミノメチル）ベンゾフェノン
文献記載の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７９），１６１）に従って調製した。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（３−ベンゾイルベンジル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（４４ａ、１ｇ、２．９ｍｍｏｌ１当量）、および１２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）の３０ｍＬのエタノール中溶液を加えた。溶液を８０℃で２時間加熱し、ついで、蒸発し、水で希釈し、ｐＨ１２に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣を、酸性条件下、ＨＰＬＣ（１５−４０％勾配）で精製した。収率＝０．５１ｇ（６１％）；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝２１２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．４０（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）：［式中：Ｒ１は、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリール、９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環または非置換または置換４〜８員のヘテロシクロアルキル環であり；各々、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し；ここに、該環の炭素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；Ａは、結合、またはＣＲ７Ｒ８もしくはＮＲ６であり；Ｒ２は、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−ヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ１０アルキル−Ｒ９であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成し；Ｒ９は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の炭素またはヘテロ原子は、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここに、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、上記と同意義である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
請求項2
Ｒ１が、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリールまたは９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環であり；Ａが、結合、ＣＨ２であり；Ｒ２が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−ヘテロサイクリル、ヒドロカルビル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル−Ｒ９であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成し；Ｒ９が、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の炭素またはヘテロ原子が、可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており、ここに、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は上記と同意義である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
請求項3
Ｒ１が、非置換または置換４〜８員のモノ−サイクリックヘテロアリール環であり；Ａが、結合、ＣＨ２であり；Ｒ２が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリールであり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
請求項4
Ｒ１が、非置換または置換９〜１１員のビサイクリックヘテロアリール環であり；Ａが、結合、ＣＨ２であり；Ｒ２が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリールであり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ７Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ６が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄である１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５−または６−または７員の飽和環を形成する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
請求項5
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［３，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［３，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニルアミノ）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（４−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝−３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−（｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−｛［４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチル｝−３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−｛［（｛３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；４−｛［（｛３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミドトリフルオロアセテート；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−［４−（フェニルカルボニル）フェニル］−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−｛［４−（フェニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−｛［３−（フェニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−（｛３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリニル｝カルボニル）グリシン；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−６−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−６−クロロ−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−６−クロロ−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−６−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−５−クロロ−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−５−クロロ−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，５−ビス（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［５，６−ビス（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［２，６−ビス（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［６−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（２−ピラジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（５−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（３−ピリジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（４−ピリジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；６−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸；２−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸；２−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−４−ピリジンカルボン酸；６−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−２−ピリジンカルボン酸；３−［５−（アミノカルボニル）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（３−ピリダジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；５−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸；５−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−２−ピリジンカルボン酸；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（３−イソキサゾリルメチル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；２−［７−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；３−［６−クロロ−５−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−（４−ピリミジニル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；３−［６−クロロ−５−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（５−シアノ−２−ピリジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（４−メチル−２−ピリミジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（５−シアノ−２−ピラジニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［３−シアノ−４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キナゾリンカルボキサミド；６−［７−（｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボン酸；またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
請求項6
哺乳動物の貧血の治療方法であって、有効量の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することにより治療することができる貧血を患っている哺乳動物に投与することを含む方法。
請求項7
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物または塩もしくは溶媒和物および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む、医薬組成物。